免疫治療：腎癌，男，70歲
單獨使用免疫細胞治療后腫瘤縮小的腎癌案例
背景介紹 -INTRODUCTION-
腎細胞癌多發于50~70歲的年齡段，日本每年新診斷的患者超過2.3萬人，且呈不斷增加的趨勢。日本的腎癌整體5年生存率為70%，按分期劃分生存率依次為Ⅰ期90%、Ⅱ期70%、Ⅲ期50%、Ⅳ期20%，晚期預后不良。
本例晚期腎癌患者單獨使用αβT細胞和DC(樹突細胞)疫苗免疫療法后，病情得到緩解超過2年辦以上。
案例介紹 -CASE-
男性 70歲 腎細胞癌 PS(體力活動狀態)=0 無特別既往史
2013年8月體檢發現血尿(潛血3+)，精密檢查后診斷為腎細胞癌。同年10月左腎部分切除(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。
2014年1月確認左腎周圍復發，開始sunitinib化療后腎功能惡化，3月開始更換everolimus化療，同年5月出現急性腎損傷，中止化療。2014年6月征求醫師的免疫細胞治療意見，經FCM、HLA、免疫組化檢查診斷后，隨即開始αβT細胞治療。同年8月發現局部病灶增大，9月開始追加DC(樹突細胞)疫苗治療，疫苗添加MUC1、CEA和MelanA肽鏈抗原。至今每4個月治療一療程。
治療效果 -RESULT-
局部復發病灶(Figure 1)縮小，緩解疼痛，下肢浮腫癥狀改善。DC(樹突細胞)疫苗治療后2個月CRP下降。
接受αβT細胞治療已經超過2年，目前正接受αβT細胞治療和DC疫苗治療。
案例討論 -DISCUSSION-
對于轉移復發性腎細胞癌(metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC)，以前用Interleukin-2(IL-2)和Interferon-α(IFN-α)等免疫制劑治療，對15~18%的患者有效。mRCC腫瘤組織內具有復雜的淋巴細胞浸潤，特別是腫瘤侵潤性淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)比其他惡性腫瘤更豐富，其中包括抑制性T細胞(Treg)和CD8+T細胞等(1)。
另一方面，有報道認為mRCC中，從Th1到Th2的轉換增加了免疫異常和Treg，這種異常與分期及病勢有關(2)，因此可以考慮患者機體對腫瘤的免疫應答機制出現破綻，病況惡化。此外，mRCC中發現PD1的幾率增高，可以考慮腫瘤內部已經存在CTL的逃逸機制。當發現mRCC中PD1表達高時，也可采用PD1抗體或抗PD-L1抗體治療(3)。
本病例中單獨使用免疫細胞治療奏效，比較治療前后血中淋巴細胞數的Profile發現，治療后Treg降低，患者的免疫抑制狀態得到改善，同時αβT細胞(CD3+、TCTαβ+)、Killer T細胞(CD3+、CD4+、CD8+)均有所增加(Figure 2)(4)。免疫狀態的變化在患者的腫瘤組織內是如何參與的仍然是今后研究的課題，這可能與免疫細胞治療后Treg免疫抑制的解除和效應細胞的增殖有關。
近年來，mRCC的治療主要以分子靶向藥物為主，但是各種酪氨酸激酶抑制劑都與腫瘤免疫應答有著密切聯系(5)。如本案例所用sunitinib，眾所周知它會起到抑制效應T細胞功能，抑制參與增殖Treg的myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)的作用(6);同時本例中使用的everolimus(mTOR抑制劑)與樹突細胞分化相關(7)。
參考文獻 -REFERENCES-
1. Kopecky O, Lukesova S, Vroblova V et al. Phenotype analysis of tumour-infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma. Acta Medica (Hradec Kralove) 2007; 50: 207-212.
2. Ning H, Shao QQ, Ding KJ et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma. Chin Med J (Engl) 2012; 125: 2120-2125.
3. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1430-1437.
4. Noguchi A, Kaneko T, Naitoh K et al. Impaired and imbalanced cellular immunological status assessed in advanced cancer patients and restoration of the T cell immune status by adoptive T-cell immunotherapy. Int Immunopharmacol 2014; 18: 90-97.
5. Santoni M, Berardi R, Amantini C et al. Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Int J Cancer 2014; 134: 2772-2777.
6. Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2011; 11: 519-531.
7. Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol 2012; 30: 39-68.