新生抗原成為免疫治療的新焦點

美國芝加哥大學醫學部教授，個性化醫療中心副主任

《日本就醫網》持續披露日本醫療的領先醫療

免疫療法已經有100年以上的歷史

在癌癥治療中，手術、放療、藥物治療作為三大療法占據了癌癥治療界相當長的時期，現在免疫療法成為第4大癌癥治療方法。世界各地的醫學教科書也開始認知免疫療法了。多數人可能不知道，免疫療法從19世紀就開始應用，已歷經了100年。

但是，“免疫療法”這個詞對于不同的人來說理解卻不同，在日本也有過很多負面輿論，招致過強烈的批判。因為免疫療法中有的有科學根據，有的卻沒有，魚龍混雜。

廣大癌癥患者們想要接受免疫治療時，往往很難辨別真偽。尤其是相當一部分人的認知還停留在過去，把免疫療法當作欺騙，甚至還包括不少醫務工作者。

今天的日本，即使免疫療法有了很多科學證據，但是社會醫療保險仍然不覆蓋治療費。實際上，免疫療法從基礎研究到臨床治療已經積累了很多科學證據。

新的治療方法要納入社會醫療保險需要大量的臨床試驗，而現在已經納入社會保險的治療方法和藥物中，當初也是沒有療效的，也是沒有科學證據的。因為不想納入社會保險就說免疫方法沒有科學證據，其實是一種無厘頭，只能說明這些人不具備科學思維。

免疫檢查點抑制劑-納武單抗顯示了其治療效果，證明了腫瘤患者自身的免疫功能對癌癥治療非常重要。癌細胞為了阻止免疫細胞攻擊自己，對免疫系統采取了剎車操縱，而免疫檢查點抑制劑就是用來解除這個剎車(逃逸)的，也就是說，免疫細胞本身具有攻擊癌細胞的作用。

現在已經沒有必要繼續討論免疫療法對癌細胞的攻擊是否有效了，我們要解解決如何讓免疫療法更有效，以及讓更多的患者獲益的問題。

攻擊與防御平衡的重要性

免疫療法是否有效，取決于攻擊癌細胞的免疫細胞與癌細胞的防御平衡關系。一般而論，癌細胞的防御力大于免疫細胞對癌攻擊力時，癌細胞就會增殖。為了抑制癌細胞的防御力我們可以使用免疫檢查點抑制劑，那么，如何增強免疫細胞對癌細胞的攻擊力，將是今后免疫療法的焦點。

現在最受關注的增強免疫攻擊力的療法是新生抗原療法。使用新生抗原的樹突細胞療法、TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes將腫瘤內淋巴細胞提取后在體外培養增殖后再注射到體內)療法、CAR-T細胞療法、導入T細胞受體的T細胞療法。

新生抗原療法是指分析癌細胞的遺傳基因，將攜帶有癌細胞異?；虻碾逆溨瞥梢呙?，增殖淋巴細胞與癌細胞戰斗。接種以新生抗原為靶點的嵌入式疫苗的治療方法叫做新生抗原+樹突狀細胞療法。

獲得新生抗原的關鍵步驟是準確的遺傳基因解析以及預測新生抗原，這絕不是一項簡單的工作，TIL療法需要提取癌組織內的淋巴細胞，在體外培養淋巴細胞，然后再回注到患者體內。

癌組織內不但有攻擊癌細胞的淋巴細胞，還有保護癌細胞的淋巴細胞，培養過程中必須區分好的淋巴細胞和壞的淋巴細胞。CAR-T細胞療法和導入T細胞受體療法，必須經過改變基因的操作，T淋巴細胞才能攻擊癌細胞。

當然，人工操作越多，治療費用越高。大體上，新生抗原療法約100萬日元，新生抗原+樹突細胞療法約200~300萬日元，而操縱基因的T細胞療法需要數千萬日元。

現在，日本的患者想接受CAR-T細胞、導入T細胞受體的T細胞療法(2018年美國開始臨床試驗)是很難的。

這些都是最新的治療方法，必須在嚴格管理的醫療設施內制備。新生抗原療法、新生抗原+樹突細胞療法已經在日本的免疫治療診所中明確了安全性，并有了一定的經驗。日本有再生醫療法律，在法律的管理下，要求培養設施的標準非常高。

在日本，現在從癌基因配列中獲得新生抗原，使其結合到樹突細胞疫苗后注射給患者，醫療技術和條件已經完備，而我自己也在努力爭取今年內開始基因解析工作。

為了提高治療效果，期待患者能盡早接受免疫療法

根據目前的只是，我們知道遺傳基因變異越多的人使用免疫檢查點抑制劑的治療效果越好。

比如結直腸癌中的遺傳性結直腸癌的NDA修復功能受損，基因異常數就會呈10倍級增加。普通的結直腸癌使用免疫檢查點抑制劑時，有效率只有百分之幾，而遺傳性結直腸癌的有效率在50~60%。

FDA(美國食品藥品管理局)已經允許無論癌種，無論年齡，對遺傳基因變異點位多的患者都可以使用免疫檢查點抑制劑。美國并沒有對所有癌種都做臨床試驗，而是從目前的數據中獲知遺傳基因變異越多免疫檢查點抗體治療越有效的信息，基于科學的思維方式，做出了這個最終結論。

免疫檢查點抗體治療的成績證明，患者的免疫細胞在癌癥的免疫治療中發揮著至關重要的作用。接下來要解決的問題是如何讓免疫細胞發揮更大的作用，提高治療的有效率?，F在的免疫檢查點抗體治療有效率只有20~30%，是否可以通過同時提高患者的免疫力使整個有效率達到50~60%呢。

另外，目前選擇免疫治療的患者基本都是完成了化療，而沒有其他治療方法時才使用的。我認為，化療摧毀免疫系統后使用免疫療法，倒不如開始就使用能夠引起免疫反應的抗原，在免疫細胞還夠用時就接受免疫療法的治療，肯定效果更好。

永不放棄，創造機會

免疫治療之所以陷入了目前的困境，其中一個主要原因是患者很難邁出選擇免疫的這一步。但是，每位患者都有生存的權力，在不放棄的情況下，近年來治療方法的選擇范圍也越來越大。要實現長期生存的目標，其責任畢竟落在患者本人身上。在當今的日本，媒體和少數人的過度批判使人們對新事物的嘗試越來越沒有信心。安全性當然很重要，但是，沒有得癌癥的健康人與沒有治療手段的癌癥患者比較，對安全性的要求尺度是不同的。

對于晚期癌癥患者，如果不采取措施，在不久的將來必死無疑。因為社會醫療保險不覆蓋，就一棒子打死免疫療法，是無視“患者選擇生存機會”的行為。也有對抗癌劑治療抵觸的患者，這些患者成為了“癌癥難民”，難道社會醫療要拋棄他們嗎?

我并不否定標準治療(手術、放療、藥物治療)。我認為社會本來就應該為患者提供標準化的治療方法。但是，以標準化治療為理由否定其他治療方法，阻礙免疫療法的進步就荒謬了。

今后的免疫治療將會更詳盡，比如按照癌癥的分期提供不同的治療方法，早期或預防治療使用新生抗原，相信絕大多數患者都可以受益。

當然，這些都需要科學方法論證。晚期癌癥的癌細胞增殖勢頭強大，因為免疫細胞數量有限，只用疫苗強化免疫療法，所以療效會比較有限，這時就需要人工增殖淋巴細胞來提高免疫的整體攻擊能力。

全世界都在討論提高免疫治療的有效性

縱觀世界潮流，免疫療法已經成為癌癥治療的中心話題，因為實踐證明免疫療法是有效的，只是現在人們已經不討論免疫療法是否有效了，而是討論如何讓免疫療法更有效。比如，是單獨使用為了提高免疫力的免疫療法好，還是免疫療法結合放療好，還是和其他治療聯合使用更好。

作為一名日本醫生，我常思考日本的醫療是否要一直追隨歐美?完善研究體制后日本是很有可能領導歐美的。我們應該瞄準今后的10年，占據世界醫療的頂峰位置。

想要傳遞給患者的信息

最近，日本的醫生有一個傾向，按照指南行醫的醫生越來越多，而面對各種各樣的患者提供因病而異、因人而異的個性化治療越來越少?；颊咭獙で笠晃缓冕t生的幫助說起來容易，找起來難。好醫生不僅是和藹可親，更應該有自己的診斷和治療能力面對患者。

為了選擇治療方法，判斷醫生的良莠，患者自己應該學習癌癥，具備更多的知識。按照指南治療后，仍然能陪伴患者摸索今后治療的醫生才是好醫生，這些都需要患者和家屬的努力。