日本專家談：神經內分泌腫瘤也適用分子靶向藥物治療
該內容取自日本國際醫療福祉大學?醫學院研究生院教授、福岡山王醫院神經內分泌腫瘤中心主任 伊藤 鉄英教授在《日本臨床腫瘤學會第十六屆年會》的教育講座中發表的內容。伊藤教授將從神經內分泌腫瘤的流行病學，最新診斷方式和藥物療法來進行解說。
伊藤 鉄英 教授
福岡山王醫院 胰腺內科和神經內分泌腫瘤中心主任
國際醫療福祉大學醫學院研究生院的教授
日本胃腸病學會慢性胰腺炎治療指南主席
日本神經內分泌腫瘤研究協會胰腺胃腸道治療指南主席
日本胰腺學會的理事
日本神經內分泌腫瘤學會理事
■專業領域
神經內分泌腫瘤和胰腺疾病領域的臨床研究。特別是神經內分泌腫瘤的預后因素研究，神經內分泌腫瘤的流行病學研究，慢性胰腺炎的病理機制和治療研究，外分泌胰腺功能不全和胰腺糖尿病的研究。
神經內分泌腫瘤 (NET)是起源于遍布全身的神經內分泌細胞的腫瘤，通常發生在消化系統中，例如小腸和大腸，胰腺和肺部。它是一種罕見疾病。近年來，由于醫學檢查的普及以及診斷水平的提升，發病率正逐漸增高。蘋果首席執行官史蒂夫·喬布斯被診斷患有NET后于2011年去世，該病由此被世人知曉。盡管治療方法有外科手術和藥物治療，但近年來，分子靶向藥物治療開始實施，改善了NET患者的預后。
【流行病學】--胰腺/胃腸道NET患者5年中增長1.3-1.8倍
根據全國胰腺和消化系統NET的流行病學調查，從2005年~2010年的五年中，接受胰腺NET治療的人數增加了1.3倍。從2005年的每10萬人中2.23人增加到2010年每10萬人中2.69人。胃腸道NET患者則增長到1.8倍。伊藤教授認為，這可能是因為醫學檢查和活檢的機會增加了。
NET中，將具有低血糖和腹瀉等激素癥狀的稱為“功能性神經內分泌腫瘤”，將沒有激素癥狀的稱為“無功能性神經內分泌腫瘤”。無功能性NET因主觀癥狀較少，因此通常發現時較晚。但是在2005年的調查中顯示，無功能性NET的數量占全部胰腺NET患者總數的45%，而到2010年已增至65%。“這是因為NET疾病的概念已經普及，在日常醫療保健中可以進行鑒別診斷，并且可以通過超聲波內窺鏡進行活檢。即使很早階段的NET，也能夠被診斷出來。”伊藤先生解釋說。
胃腸道NET根據發生部位分為三個，前腸，中腸和后腸。日本大多數為后腸(直腸，結腸)，尤其是在直腸中的發病率比較高。而在歐洲和美國，中腸(空腸，回腸，闌尾)NET較多。
根據NET首次出現的位置不同，預后也有所不同。日本人中常見的直腸和胰臟NET預后相對較差。但是根據最近的一項調查，“隨著分子靶向藥物的治療介入，胰腺NET患者的中位生存期正在延長。將來直腸NET患者的中位生存期也可能會改善。” 伊藤教授說。
【診斷方法】
★根據腫瘤細胞的增殖速度和分化程度進行分類
NET的預后素之一是Ki-67，它是一種是一種增殖細胞的相關抗原。在腫瘤細胞中表達Ki-67的細胞比例越大(Ki-67指數)，預后就越差。因此，歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)和世界衛生組織(WHO)使用Ki-67來進行組織病理學分類。Ki-67指數分為3個階段。低增殖能力為1級(G1)，高增殖能力為3級(G3)，中間為2級(G2)，分級越高，惡性程度越大。根據細胞分化的程度，分為高分化型和低分化型，分化程度越低，惡性程度越高。
常用的分類標準是2010年版的WHO分類。Ki-67<2%的為G1;Ki-67指數在3%~20%之間的為G2。G1和G2屬于高分化型，惡性程度相對較低。而Ki-67>20%的為G3，此時被稱為NEC(神經內分泌癌)，分化差，惡性程度高。然而，隨著研究的深入，我們發現，即使Ki-67>20%時，也可能存在高分化型。因此，最新的2017版胰腺NET的WHO分類增加了一個NET G3的亞型(Ki-67>20%，高分化型)。并且將G1階段修正為Ki-67<3%。
伊藤教授說：“采集病灶組織進行檢測非常重要，因為NET G1 / G2 / G3和NEC G3的治療方法完全不同。” 但是，還存在一個問題：“胰腺NET是高度異質性的腫瘤，其增殖能力因部位而異”。一項相關腫瘤研究顯示，Ki-67指數的位點范圍從0.4%到8.2%不等。換句話說，根據部位的不同，即使腫瘤被診斷為NET G1，“很容易被低估”。因此，日本神經內分泌腫瘤學會(JNET)建議，需要檢測500個以上的腫瘤細胞以提高確診準確率。
★使用胃腸道激素進行診斷和治療
NET細胞膜富含生長抑素的受體，生長抑素是大腦和胃腸道分泌的一種肽類激素。據說生長抑素和生長抑素受體的結合能夠抑制激素分泌以及細胞增殖。有一種診斷及其成像方法(生長抑素受體顯像SRS)，就是使用類似于生長抑素的物質來查找生長抑素受體的位置。生長抑素受體(SSTR)有5個亞型，在胰腺/胃腸道NET中存在很多SSTR2和SSTR5，尤其是NET G1 / G2中SSTR2表達較多，因此，如果發現SSTR2，則被診斷為NET G1 / G2。
SRS于1994年在美國獲批，直到2016年才在日本上市。將一種稱為銦111的放射性物質添加到生長抑素類似物中作為標記，并以此為標志對生長抑素受體的位置進行成像。伊藤教授說：“ SRS的優勢在于它能很好地描繪出骨和淋巴結轉移。在CT上看不到的骨轉移，可能會在SRS上被發現。 在歐美國家，逐漸改為用敏感度更高的放射性物質鎵68來作為顯像劑。
另外，治療中也在使用生長抑素功能的藥物。生長抑素類似物的奧曲肽和蘭瑞肽就是通過與生長抑素受體結合來緩解癥狀而起到抗腫瘤作用的。
在海外，治療通常進行肽受體介導的放射性核素治療(PRRT)。PRRT是生長抑素受體介導的放射性核素治療，即利用放射性核素標記生長抑素類似物，與腫瘤細胞表達的生長抑素受體結合，進行腫瘤內放射治療，抑制腫瘤生長和增殖的方法。如中腸NET的一項III期試驗(NETTER-1)結果所示，使用177-DOTATATE 藥物的PRRT和奧曲肽的組合比單獨使用奧曲肽更有效。目前，日本還在進行PRRT的臨床試驗。
【藥物治療】--胰腺/胃腸道NET藥物療法的更新
治療胰腺/胃腸道NET(G1-3)，通常使用具有緩解癥狀和抗腫瘤作用的奧曲肽或蘭瑞肽，以及用于控制腫瘤的分子靶向藥物依維莫司和舒尼替尼，以及細胞毒性抗癌劑鏈佐星。
治療NEC G3，通常用奧曲肽或蘭肽治療以緩解癥狀，用鉑類抗癌藥與細胞毒性抗癌藥聯合治療以控制腫瘤。
在高分化中腸(小腸)NET 的III期研究(PROMID)中，奧曲肽長效制劑(Octreotide LAR)被證實有效。然而，在70%以上的SRS陽性患者中， Ki-67<2%的占大多數，也就是說大多數病例為NET G1”。伊藤教授說：“實際上，該試驗是針對中腸，主要是對回腸的測試，在日本也適用于直腸。但是生長抑素類似物是否對直腸NET有效，還尚待明確”。
另一方面，針對中~高分化類型的非功能性胰腺和胃腸道NETs進行了蘭瑞肽III期研究(CLARINET)。“ Ki-67<10%，雖然包含了NET G2，但其增殖能力低。” 研究結果表明，蘭瑞肽的抗腫瘤作用在統計學上比安慰劑高出很多。
日本未參加該試驗，在日本國內進行的是蘭瑞肽的II期試驗。研究的主要終點是治療開始24周后的臨床獲益率CBR(完全緩解CR + 部分緩解PR +可持續的疾病穩定SD)。結果，蘭瑞肽以64.3%的CBR獲得了良好的結果，并且在28例病例中觀察到有16例腫瘤縮小的效果。因此，2017年，蘭瑞肽被獲準用于胰腺/胃腸道NET。
伊藤教授說：“關于胰腺NET，分子靶向藥物已經問世，并使患者受益。” 胰腺NETs中mTOR抑制劑依維莫司的III期研究(RADIANT-3)顯示，依維莫司組中位無進展生存期(PFS)為11.0個月，安慰劑組為4.6個月，危險比為0.35，p < 0.0001，依維莫司的療效已證實。同時還進行了舒尼替尼的III期臨床試驗。對于分化良好的胰腺NETs，舒尼替尼的中位PFS為11.4個月，安慰劑為5.5個月，危險比為0.418，p = 0.0001，和依維莫司顯示出幾乎相同的中位PFS。
伊藤教授等人總結了九州大學治療的78例胰腺NET患者的數據，并證實了在引入分子靶向藥物(依維莫司，舒尼替尼)之前和之后的預后有著顯著不同。分子靶向藥物問世之前的平均總生存期(OS)為22.2個月，而在引入分子靶向藥物后，其平均生存期顯著延長至98.8個月。
然而，“依維莫司對胰腺NET有用，對腸胃和肺NET卻沒有用。” 在日本進行的III期試驗(RADIANT-4)結果還顯示，依維莫司組的PFS中位數為11.0個月，安慰劑組為3.9個月，風險比為0.48，p <0.001，依維莫司組明顯更好。此外，按部位進行的亞組分析證實了其對直腸的有效性。伊藤教授說：“這促使了日本常見的直腸NET一線治療的出現。” 但是必須注意的是，依維莫司具有引起間質性肺炎的副作用。
如前所述，按照2017版的WHO分類，將NET G3添加到了胰腺NET的分類中。在此之前，所有Ki-67>20%的患者均接受NEC G3標準治療的鉑類抗癌藥物(順鉑或卡鉑)的聯合治療。今后，分化良好，Ki-67>20%的 NET G3患者，將按照高分化類型進行治療”。
胰腺NET的初始藥物治療是根據腫瘤生長速率(Ki-67指數)和腫瘤大小進行評估的，當兩者均較低時，使用生長抑素類似物;當兩者均較高時，則使用細胞毒性抗癌藥，以上兩者之間狀態則進行分子靶向治療。伊藤教授還補充說：“隨著分子靶向藥物的使用范圍擴大，將來將考慮使用依維莫司+蘭瑞肽等聯合療法，期望具有更高的療效。”