日本專家談腫瘤?肺癌篇

肺癌是常見的癌癥，同時也是治愈難度較大的癌癥。因此，但凡被診斷為肺癌或者懷疑肺癌時，患者和家屬都會深受打擊，尤其是發現肺癌太晚而沒有手術機會時。但是，請不要氣餒。近來年，在肺癌治療領域不斷有治療效果好的新藥出現，分子靶向藥物的開發也如火如荼，因此揭開了在基因和組織類型等微觀層面治療的新篇章，肺癌的治療方法正在向“個性化”轉變。

本期日本專家談腫瘤，就來說一說肺癌，由日本近畿大學醫學部腫瘤內科的中川和彥教授介紹日本對于肺癌的治療是如何進行的，讓患者和家屬學習和了解什么是肺癌以及肺癌有哪些治療方法等準確的情報。希望日本就醫網編譯的日本專家談腫瘤系列能夠幫助患者和身邊的家人朋友普及知識，傳遞正確的信息，給患者增添勇氣。

肺癌是什么疾病?

肺癌是發生在氣管、支氣管、肺泡細胞上的癌變，從肺癌的發生部位可將其分為中心型肺癌和末梢型肺癌，從組織分型上可將其分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。

肺是呼吸器官，從口鼻吸入的空氣經過氣管和樹枝狀的支氣管，進入像小口袋一樣的肺泡，血液中的二氧化碳和吸入空氣中的氧氣就在這個“小口袋”中進行交換(圖1)。

作為空氣通道的氣管、支氣管、以及氣體交換場所的肺泡細胞，在某種原因下可能發生癌變。從肺癌發生部位分，肺入口附近的主氣管發生癌變的稱為中心型(肺門型)肺癌，肺的深處發生癌變的稱為末梢型(肺野型)肺癌;從組織分型上有“非小細胞肺癌”(腺癌、鱗癌、大細胞癌)和“小細胞肺癌”，其性質、發展、治療方法和治療效果各不同(圖2)。肺癌中約85%為非小細胞肺癌，其中最多的是腺癌。

確診肺癌需要做哪些檢查?

肺癌確診時除了胸部X線、痰液脫落細胞檢查、胸部CT、支氣管鏡檢查外，根據具體情況可能會追加胸水細胞診斷檢查，疑似肺癌時通過病變組織活檢來做出最后的確診。

以下三種情況為疑似肺癌，需進一步做精密檢查：

①咳嗽、痰、血痰、呼吸有響聲、氣短、呼吸困難、胸痛等呼吸相關癥狀的;

②頭痛、惡心、手腳發麻、背痛、黃疸等腦、骨、肝轉移等癥狀的;

③定期體檢時對照先前影像資料有異常的。

肺癌的發生部位不同，診斷手段也不同，當懷疑肺癌時“中心型“和”肺野型“檢查都不可疏漏，需要痰液脫落細胞檢查和X光/胸部CT檢查。痰液是肺門處比較大的氣管分泌的，因此痰液中發現癌細胞的多為中心型肺癌。痰液脫落細胞檢查需要連續3天起床漱口后采集痰液后進行診斷。胸部CT顯示身體的多層橫截面圖像，可以發現胸透(X光)不容易發現的癌變(1.5cm以下)，以及隱藏在心臟，背骨中的末梢型肺癌。

當痰液脫落細胞檢查和CT檢查后高度懷疑肺癌時，需要進一步做胸腔鏡檢查，或者在胸透、CT引導下進行穿刺病理檢查，取病變處的組織，在顯微鏡下做病理診斷。

肺癌的病理分期(Stage)

癌的分期根據發生癌變的位置、癌組織的大小?范圍、癌細胞的組織性質、淋巴結及臟器轉移、病程等客觀因素來判斷。肺癌的分期通常使用國際抗癌協會(UICC)的TNM分期。

無論組織類型，判斷癌癥分期時需要考慮：

①癌組織大小及浸潤程度的T因素;

②淋巴結轉移及范圍的N因素;

③淋巴結之外的臟器轉移及范圍的M因素。

根據這三個因素可將肺癌細分為8個分期：0期、ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期(圖4、5)。越接近0期癌組織越小范圍越局限，約接近Ⅳ期癌組織越大，擴散程度越大(圖6)。

●分期對治療方針的影響

無論是非小細胞還是小細胞肺癌、0期還是Ⅳ期肺癌，左右治療方針的主要有兩個因素，因此分期的判斷非常重要。當患者被診斷為肺癌時，除了考慮癌組織在肺部的大小，浸潤程度、有無轉移外，還要進行CT、核磁等其他全面檢查，以判斷是否發生了腦、肝臟、腎上腺、骨等轉移。小細胞肺癌還有可能轉移骨髓，需要追加活檢。

肺癌的治療方法

治療肺癌主要有手術、放射線、射頻消融等局部治療方法和藥物、免疫等全身治療方法，以及針對具體癥狀的姑息療法。這些治療方法很少單獨使用，為了發揮各種治療方法的特點，一般同時使用2種以上的方法(局部治療+全身治療)。比如，為了清除肉眼看不見的癌細胞，在手術或放療后使用輔助化療、免疫細胞治療等。相比單一治療方法，聯合治療可期待的預后更好。

光動力療法(PDT)

光動力療法是通過注射光敏藥物后，用氣管鏡發射特定波長的激光照射腫瘤部位，選擇性的使癌細胞壞死的治療方法。PDT治療后需要防止光過敏，采取紫外線對策。PDT的適應癥比較小，只適用于早期中心型肺癌，腫瘤直徑小于1cm，深度3mm以下。這種治療方對使患者身體的副作用小，可以期待治愈。

使用哪種方法治療肺癌，必須綜合考慮腫瘤的組織類型、病理分期、患者年齡、整體生理狀態(PS評分 圖7)、心?肝?肺?腎的臟器功能狀況以及是否有其他疾病的既往史。一般情況下PS評分在0~2之間的可以考慮采用手術、放療和化療，身體狀態不佳的只能采取副作用小的治療，如免疫細胞治療。

●如何選擇最合適的治療方法

在現實中，首先根據放射線治療和化學藥物治療的特性區別對待非小細胞肺癌和小細胞肺癌(圖8)。非小細胞肺癌早期不易轉移，藥物治療和放射線治療不易見效，Ⅰ期、Ⅱ期的早期病例首選手術治療;而小細胞肺癌早期易發生轉移，藥物治療容易見效，除Ⅰ期外首選藥物治療(化療)。

還要根據腫瘤的進展狀態選擇合適的治療方法，多學科聯合治療的理念適用于早、中、晚期的癌癥治療，比如早期開始姑息治療可以有效緩解放療和化療給患者帶來的副作用痛苦?；颊咦詈猛ㄟ^與主治醫生，第二診療意見醫生問詢、交流，了解自己的病狀，接受和選擇治療方案。

手術如何治療肺癌

雖然手術有可能清除患者體內的癌組織，但術后可能發生肺炎、肺栓塞、膿胸、支氣管胸膜瘺、聲音嘶啞、肺不張等并發癥。但是充分的準備可以降低這些并發癥的風險。目前普遍認為，以根治為目的的治療，手術是第一選擇。

通常來講，癌組織局限在一定范圍內才適合肺癌手術，包括：Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲ期的非小細胞肺癌，Ⅰ期的小細胞肺癌。但是，即使腫瘤分期在手術適應癥內，而患者的身體狀態不能承受手術創傷的，必須考慮其他治療方法。

●切除范圍視病情而定

肺癌手術是在全身麻醉的情況下進行的。早期肺癌多用胸腔鏡進行切除手術，而普通的開胸手術需要從后背切開7~15cm的皮膚，然后切開肋間肌，開胸切除病灶、肺葉和周圍淋巴結(淋巴廓清術)等。人類有雙肺，左肺2個肺葉，右肺3個肺葉，開胸手術時視病狀切除1個肺葉或者整側肺(標準手術 圖9)。 但是根據患者的身體狀態和術后影響呼吸的評估，可行縮小手術。

肺癌術后，為了排出肺內滯留的血液、體液和空氣，需要在胸腔內插入引流管2~4日。如果術后無特別異常，第二天患者就不用專門吸氧了，可以開始嘗試進食和步行，2周后出院。有些術后行輔助化療，可以提高治愈率。術后盡早嘗試活動身體、下床、步行、腹式呼吸，有助于減少術后并發癥，康復速度更快。

放射線如何治療肺癌

放射線可以對分裂中的癌細胞DNA造成損傷，以阻止其分裂和增殖。利用這個機理，放射線可以破壞增殖速度快的癌細胞。放療適用于不適合手術的Ⅰ期、Ⅱ期等早期非小細胞肺癌，或者通過放化療結合以期待獲得更好的療效，也可以用于緩解骨、腦轉移的癥狀，或用于預防小細胞肺癌的腦轉移。普通放療一般采用體外直線加速高能量X線的方式，每次治療時間平均10~15分鐘，其中照射時間只有1~2分鐘。

在整個放療周期中，癌細胞并沒有停止增殖，因此一旦開始放療，需要完成整個療程。高能量放射線不但損傷癌細胞，也損傷正常細胞，為了盡量避免放射線對正常細胞的傷害，在放療前需做影像定位準備，確定照射位置、角度、計量等，做好放療前的規劃。治療時采用小劑量多次照射的辦法，比如非小細胞肺癌的標準治療劑量為：1天1次2Gy，1周照射5次，連續照射6周，總照射劑量60Gy?，F在有IMRT等準確定位的高能量X線照射設備用于惡性腫瘤的放療，其可期待的治療效果更好。

放療不可避免會損傷正常細胞，產生副作用，治療過程中或治療后6個月內都可能出現皮膚炎癥、食道炎等，偶爾也有副作用持續6個月以上的，此時須及時就醫對副作用進行對癥治療，

質子?重離子治療

質子、重粒子治療是目前世界上最先進的放射線治療，可以代替某些手術治療。質子重粒子加速的放射線能量更強，放射線峰值更容易準確殺傷病灶，比普通放療可期待的療效更好，副作用更小，治療周期更短，但是適應癥范圍有限。關于質子重粒子的相關信息，請參考日本就醫網。

非小細胞肺癌的藥物治療

癌癥的藥物療法包括細胞毒性抗癌劑和分子靶向藥物治療，結合手術和放療、免疫治療可能預防癌癥的復發轉移。非小細胞肺癌的藥物治療有使用細胞毒性抗癌劑阻止癌細胞增殖、破壞癌細胞的化學療法，以及將腫瘤增殖的相關物質作為靶點的分子靶向藥物治療。使用鉑類制劑(順鉑、卡鉑、奈達鉑等)和第3代抗癌劑(培美曲塞、紫杉醇、多西他賽)的聯用是標準的化療方案，根據病患的整個身體狀態，在標準化療方案基礎上增加貝伐單抗也是較普遍的藥物治療方法(圖10)。

在標準治療中，對于Ⅲ期以后的非小細胞肺癌，無法以手術方式根治時，選擇化療結合放療或者單獨使用抗癌劑化療。Ⅰ期~Ⅱ期(部分Ⅲa期)的非小細胞肺癌以根治為目的行手術治療后，為了預防復發和轉移也可使用抗癌劑進行輔助治療，以期待清除看不到的手術不能摘除的癌細胞。術后輔助化療除了注射鉑類抗癌劑，也可長期口服抗癌劑(替加氟等)1~2年，每日服用有效。

●藥物療法的個性化治療

Ⅲ期以后的非小細胞肺癌以藥物治療為主，癌細胞的組織類型和基因突變是藥物選擇的根據(請參考圖標11和下文“Close up”)。鱗癌初次化療使用鉑類，復發等二次化療選擇多西他賽;非鱗癌首次藥物治療使用鉑類+培美曲塞、卡鉑+紫杉醇方案，復發再治療的使用多西他賽或培美曲塞。非鱗癌有基因陽性的，首次治療時用分子靶向藥物(EGFR阻礙劑、ALK阻礙劑)或者鉑類制劑聯合方案(鉑類抗癌劑+培美曲塞、卡鉑+紫杉醇)±紫杉醇方案;復發時換用其它方案，第3次復發時使用多西他賽或者培美曲塞。另外，首次或復發藥物治療也可使用鉑類藥物±維持治療，再復發時使用分子靶向藥物。一般情況下，除了間質性肺炎高風險的患者，分子靶向藥物用于首次治療或復發治療時，兩者的生存期相同。

選擇藥物需考慮藥物的副作用，患者的健康狀態(KPS)。鉑類制劑有嚴重脫發、嘔吐等強烈的副作用，需要住院點滴注射，相比之下，現在更多的選用副作用相對較小的奈達鉑。使用過第3代抗癌劑的之后不可再用同種抗癌劑。

●盡早對副作用采取措施

藥物治療的副作用因人而異，有的患者在使用抗癌劑的當天就開始出現過敏反應，脫發、惡心嘔吐、食欲不振、腹瀉、口腔炎癥、白血球、血小板減少等癥狀?；熤昂突熗瑫r使用一些減緩副作用的藥物可能減輕癥狀，如果副作用過于強烈，就需要減少抗癌劑用量或者中止化療。要在更好的狀態下延長生存期，按計劃完成化療很重要，但是沒必要忍受強烈的副作用，請與醫師及護士隨時溝通，必要時進行姑息治療。

什么是維持治療

維持治療是指癌癥首次化療后，在腫瘤沒有增大的情況下，直至復發的這段時間，為了維持現狀只使用一種抗癌劑進行的治療。單藥的維持治療可以使用首次化療時的藥劑也可以使用其他藥劑。

過去，對于非小細胞肺癌的首次化療，在4~6次的化療后就不再進行治療了，之后隨訪觀察直到發現復發轉移后再開始治療。但是現在，經首次化療控制住腫瘤的，首次化療的療程結束后就就開始維持治療(圖12)。進而，非小細胞肺癌中，非鱗癌且基因突變陽性的患者，初期已經使用了分子靶向藥物，復發后開始使用抗癌劑，之后可一致使用低劑量抗癌劑維持治療。

維持治療原則上使用單藥，單藥有兩種選擇，①在化療藥物中選用一種有效果且副作用小的抗癌劑進行長期的維持性治療(continuation maintenance),常用培美曲塞、貝伐單抗;②使用首次化療未使用的抗癌劑(switch maintenance)，常用厄洛替尼。在臨床上已經證明此兩種選擇都可以延長患者生存期，是可期待的維持治療方法。

什么是分子靶向治療

分子靶向治療是以癌細胞特有的生存、增殖相關的分子為靶點進行攻擊，阻止其正常運行的藥物治療。當沒有靶點時，其治療無效。

傳統化療抗癌劑不但傷害癌細胞，也傷害正常細胞，因此會引起難以解決的副作用。相反，分子靶向藥物集中瞄準癌細胞特有的生存和增殖分子(基因、蛋白質等)，阻止相關分子正常工作以達到防止癌細胞增殖的目的。目前，對于鱗癌之外的不可手術的Ⅲ期、Ⅳ期非小細胞肺癌，分子靶向藥物主要有：血管皮增殖因子(VEGF)的抗體藥物貝伐單抗;上皮生長因子受體HER1(EGFR)抑制劑吉非替尼和厄洛替尼;未分化淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑克唑替尼。貝伐單抗經常與鉑類抗癌劑組合對患者進行1~2次治療，EGFR和ALK抑制劑需要事先進行癌細胞DNA檢測，結果陽性的認為有效。具有基因突變的肺癌患者，EGFR和ALK抑制劑效果明顯，必定用于藥物治療過程中的某一時段，多數用于第一次或第二次藥物治療。

所有的分子靶向藥物都比傳統抗癌劑對正常細胞的影響少，但是與抗癌劑藥物機理不同，分子靶向藥物有其獨特的副作用。分子靶向藥物的主要副作用包括：貝伐單抗引起血管栓塞、消化道穿孔，吉非替尼和厄洛替尼引起急性肺損傷、間質性肺炎，克唑替尼可引起致死性肺炎。因此在服藥期間，如果患者感覺和平常不同時需要立刻就醫。

對于EGFR陽性，不可手術的復發非小細胞肺癌，有表皮生長因子受體HER(ErbB)抑制劑阿法替尼。與通常的EGFR抑制劑不同，阿法替尼可持續的，同時阻止HER2、HER4等HER家族發揮作用。治療效果值得期待。

癌基因檢測

人們在研究癌癥的作用機制中發現，因為基因變異導致癌癥患者的癌細胞增殖開關常處于“開”的狀態(相對于健康人群)，所以癌細胞才有了無限增殖的能力。

雖然人類的進化和子代的差異都離不開遺傳基因的變化，但是對機體來說遺傳基因的突變不是好現象。近些年開發了很多針對癌癥遺傳基因突變的藥物，針對每位患者的基因突變情況提供個體化診療的時代已經來臨，個體化診療很大程度上提高了治療效果。針對肺癌，現在主要有EGFR和ALK兩種靶點的治療。

EGFR突變

EGRF是一種表皮生長因子受體的蛋白質，大量存在于癌細胞表面，是一種促使癌細胞增殖的開關。構成EGFR遺傳基因的酪氨酸激酶發生突變，使癌細胞增殖開關處于“開”的狀態，導致癌細胞無限增殖。

ALK融合突變

ALK融合基因是指在某因素作用下ALK基因和EML4基因相融合(正常狀態下2基因是相隔的)的現象。融合后該基因制造的ALK融合蛋白質與ATP(三磷酸腺苷)結合，使細胞增殖的開關處于“開”的狀態，導致癌細胞無限增殖。

這些基因突變引起的肺癌中，EGFR突變的占非小細胞肺癌的30~40%，ALK融合突變的占非小細胞肺癌的3~5%。要發現基因突變唯一的辦法是進行癌基因檢測。癌基因檢測多數采用氣管鏡、痰細胞診斷等采集活體組織后進行分析判斷。在部分醫療發達國家的肺癌診療指南中已經將基因檢測作為標準診療流程。

有基因突變的治療

發現EGFR突變的可使用“表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑”，ALK融合突變的可使用“ALK酪氨酸激酶抑制劑”口服藥物，它們的目的都是阻止癌細胞增殖。按照治療指南，如果沒有檢測出基因突變的，只能使用抗癌劑治療。

除上述情況外，肺癌還有其他靶點藥物，而且更多的靶向藥物正在開發中，期待不久的將來會有更多的藥物能為患者帶來福音。

小細胞肺癌如何治療

小細胞肺癌具有發展速度快，易轉移的特點?；熀头暖熑菀讓π〖毎伟┢鹦?，標準治療方式為雙劑化療+放療。

小細胞肺癌的發展速度非?？?，影像上看到的局部病灶，實際上已經癌細胞已經擴散到全身的可能性非常大。因其癌細胞的分裂速度快，所以化學抗癌劑和放射線的治療效果更好。手術只適用于Ⅰ期小細胞肺癌，術后行輔助化療。

Ⅱ期以后的小細胞肺癌治療以化學療法為主，ⅡA-ⅢB期(未發生對側肺門淋巴結轉移、無大量胸水)只有局部病灶的行抗癌劑+放射線聯合治療;ⅢB~Ⅳ期的行抗癌劑化療?？拱﹦┑慕M合可以用“PE療法=順鉑+依托泊苷”與“CAV療法=環磷酰胺+多柔比星+長春新堿”交替;在日本，標準治療首選“PI療法=順鉑+伊立替康“。如遇高齡患者，PS2(狀態評價)以上的首選”卡鉑+依托泊苷“療法。這些化療都以3~4周為一個療程，連續進行4~6個療程的治療。

化療與放療聯合使用時，以PE療法與放療同時進行或者PE療法結束后進行放療。放療每日照射2次，每次放射線量1.5Gy，一周照射5次，三周治療結束，線量共計45Gy。

●7~8成治療效果縮小

化療或化放療聯合治療小細胞肺癌，效果明顯，約7~8成的患者可獲得腫瘤縮小的效果。另一方面，小細胞肺癌具有初次治療后易復發轉移的特點，因此初次治療后腫瘤完全消失或大幅縮小，也要行全腦放療以預防腦轉移(放射線劑量=1日1次，每次2.5Gy，照射10次，共計25Gy)。萬一發生復發的，用伊立替康、撲拓替康、氨柔比星、依托泊苷等抗癌劑治療。

藥物療法的副作用及出現時期

患者對白細胞減少等副作用是沒有自覺癥狀的，用藥后1個月出現的手腳麻木等自覺癥狀等每個人感受都不一樣，請務必向主管醫師確認副作用。

治療肺癌的藥物種類非常多，其副作用的種類、程度和時期不盡相同，副作用的出現方式也因人而異?；颊咝枰诮邮苤委熐傲私馄渌幬锏闹饕弊饔?，開始治療后盡量不中斷，完成該治療。

無論非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，常用抗癌劑的副作用主要有白細胞、中性粒細胞、血小板、血紅蛋白減少等骨髓抑制癥狀。骨髓抑制一般出現在開始化療后1~2周，沒有自覺癥狀，可通過血液檢查診斷。紫杉醇、多西他賽有傷害神經的副作用，易引起手腳麻木、疼痛等感覺;S-1(替吉奧)、替加氟脲嘧啶易引起腿腳疼痛、腫脹、浮水等，需注意手足綜合征。手足綜合征多出現于用藥后1~2個月。多數抗癌劑易引起惡心、嘔吐的癥狀，可處方止吐藥緩解，不必過分擔心。

另一方面，靶向藥物的靶點不同，主要副作用也不同，出現副作用的時間點也不同。比如一般出現較晚的間質性肺炎，在加用個別EGFR抑制劑后會早期出現。

不管怎樣，當出現副作用時，務必尋求主管醫師的幫助，特別是非住院注射和長期口服藥物的患者，更應該謹慎。

肺癌的復發和轉移

復發是指再次出現肉眼可見的癌組織，或者縮小、穩定的癌組織再次開始生長的現象。轉移是指癌組織從肺部的原發病灶轉移到其他器官，并在該器官生長增殖的現象。

即使手術把肺內的腫瘤全部摘除，但是并不能保證身體的其他部位沒有癌細胞。實際上體內不可見的癌細胞會再次在內體生長增殖。經過治療后縮小的癌組織也可能再次長大。癌細胞會從肺部的原發灶位置進入淋巴液、血液后，轉移到其他器官(肝臟、腦等)，并在其他器官處增殖。

肺癌的復發或轉移多發生于2年內，超過5年就很少復發轉移了。如果患者沒有接受持續的治療，需要每3~6個月去醫院復查，通過CT等檢查肺癌的復發和轉移(圖17)。

有條件進行根治手術并在術后做輔助治療的，其治療目標為“根治”;但是當發生復發或轉移時，治療的目標則轉為“控制”癌癥發展和“緩和”癥狀?；颊呓浰幬镏委?化療)使腫瘤縮小或穩定之后再次增大，或者轉移到其他臟器的，需要進行2次治療、3次治療。復發轉移后，除了這些治療，還需要針對患者的癥狀，如疼痛等同時進行姑息治療，以幫助患者維持較好的身體狀態和生活質量。保持更好的狀態，創造機會接受其他新的治療，臨床試驗等。即使復發轉移，很多患者仍能長期生存。