癌癥免疫療法Q&A
2011年因發現樹突狀細胞，諾貝爾醫學和生理學獎頒發給了加拿大科學家 斯坦曼。樹突狀細胞在惡性腫瘤免疫循環中發揮著不可替代的抗原遞呈作用，后被醫學界運用于癌癥的免疫療法。2018年諾貝爾醫學和生理學獎頒發給了日本京都大學的特別教授本庶佑和美國德克薩斯大學的詹姆斯艾里森教授。兩人發現了一種抑制人類免疫系統對抗癌細胞的機制，并發布了一種新的癌癥免疫療法(免疫檢查點抑制劑，簡稱ICI)，通過釋放人類免疫系統的正常功能來提高療效。到目前為止，人們熟知手術，化學療法和放射療法是癌癥的三大標準療法，而“癌癥免疫療法”使用患者自身的免疫系統來治療癌癥，提高了癌癥患者更長期生存的可能。在癌癥的免疫循環中(圖2)，各種細胞療法和ICI各自發揮作用，使人類癌癥通過自愈途徑達到治愈成為可能。本文以Q&A(Q:Question&A：Answer)的形式介紹癌癥免疫療法，以便非醫學讀者能對免疫療法有所了解。
Q01:什么是癌癥的免疫機制?
Answer
人類的免疫是一種區分“自體”與“異物”，并清除“異物”的系統。異物包括從體外侵入的病原體(如病毒、細菌)，以及體內自然生成的異物(如異常細胞、癌細胞)。免疫系統正常工作時確保人類處于健康狀態。免疫系統按功能可分為自然免疫和獲得性免疫。
免疫由多種免疫細胞、細胞因子和循環系統構成，免疫細胞在身體中巡邏，每當發現異物，它們立即開始工作以清除異物。這種機制稱為“自然免疫”，如：NK細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等APC。
免疫系統中還有另一種“獲得性免疫”，也稱特異性免疫。把獲得性免疫看作一種免疫機制更容易理解，這種機制為免疫提供強大的攻擊力，獲得性免疫主要由T細胞和B細胞等淋巴細胞負責。自然免疫提供異物的特征信息(也稱標記物，癌抗原)后，誘發特異性免疫，效應細胞開始增殖和激活，然后攻擊外來之敵。
樹突狀細胞在將癌細胞信息傳遞至獲得性免疫中起重要作用。樹突狀細胞通過傳遞被稱為“抗原”的蛋白質(異物特有的蛋白，與正常細胞的蛋白不同)信息，來引導T細胞作出反應。接收到抗原信息的T細胞迅速轉化為殺傷性T細胞，以攻擊并清除癌細胞。當相同癌細胞再次出現時，記憶性T細胞、B細胞等??立即反應，攻擊和清除癌細胞。
Q02:癌癥與免疫有何種關系?
Answer
在我們體內發育的癌細胞是因基因異常而產生的異常細胞。有個“癌癥免疫監視”的概念，即免疫可以清除作為異物的癌細胞并保護生物體。通常，免疫系統應該能夠通過監視，清除癌細胞來防止其增殖，形成癌組織。而實際上，癌細胞具有無限期分裂增殖的天性，控制不住即可致命。這不能僅用“免疫監視理論”來解釋。
因此，“癌癥免疫學編輯理論”的概念被廣泛接受。癌癥的免疫編輯指癌細胞在生存演化過程中設計了從免疫監視中逃逸的機制，這一概念進一步發展了“免疫監視理論”，我們將免疫監視和免疫編輯融合，理解了“惡性腫瘤的免疫循環”(圖1)，相應的免疫療法也應運而生(圖2)，并將癌癥與免疫的關系分成了三個階段。“清除期”、“平衡期“、“逃逸期”。
圖1.免疫監視下的循環
圖2.癌癥的免疫循環和可用的免疫療法
首先是清除階段。當某些細胞因基因突變發生變異，即癌細胞在機體內產生時，免疫會立刻將其作為異物識別，然后對癌細胞進行攻擊和清除。通常認為我們每天機體內會產生3,000~5,000個癌細胞(來自于正常的突變或復制錯誤)，在清除階段，免疫清除確保我們不發生癌癥。
但是，癌細胞為了自身的生存也是拼盡全力的。癌細胞試圖弱化其作為異物的特性，以減少被免疫細胞識別和攻擊的概率。例如，當經過抗原遞呈的T細胞攻擊癌細胞時，要通過癌細胞上的MHC(相容性復合體：major histocompatibility complex)分子來識別癌細胞。聰明的癌細胞會隱藏自己的部分MHC分子或特異性蛋白(抗原)，以躲避T細胞的攻擊。這個時期癌組織不增大，與免疫處于相持狀態，這個階段稱為平衡期。
癌細胞為了增強自己的勢力，將要采取的下一個策略是抑制免疫。正常狀態下，為了抑制過度的免疫反應，維持我們機體的常態，機體中本身存在免疫抑制類細胞，如調節性T細胞(Tregs)和免疫檢查點分子(PD-1/PD-L1,2等)。癌細胞利用這些天然的資源構架自己的免疫抑制機制，以達到自身的生存和增殖目的。這個階段是免疫逃逸階段，即逃逸期。
在臨床上被診斷為癌癥時，癌細胞已經處于逃逸期。也就是說癌細胞已經經歷了清除期和平衡期，進入了逃逸期。作為新生物的癌細胞對免疫做了手腳，制造免疫抑制，干擾了正常的免疫狀態，可以自由增殖了。
Q03什么是免疫檢查點?
Answer
2018年諾貝爾醫學和生理學獎得主，日本京都大學的本庶佑教授和美國德克薩斯大學特聘教授艾里森的研究成果，顛覆了過去單方面激活免疫的治療方法(免疫因子、細胞療法等)，解除癌細胞抑制免疫的新方法進一步完善了癌癥免疫療法。
過去的癌癥免疫療法常使用干擾素α(IFN-α)和白介素等免疫因子，單純增殖免疫細胞，癌癥疫苗等。我們把癌癥病人的免疫比作一部正在公路上行駛的汽車，過去的免疫療法單純加大油門，但汽車有故障自帶剎車，到不到速度最大化，而新的免疫療法能解除剎車。加油門和解除制動都能使汽車跑的更快。
本庶佑和艾里森的新發現，使我們找到了解除免疫剎車的抗癌策略。免疫檢查點分子是控制免疫應答的分子(剎車)，為了不讓免疫細胞攻擊自己，通常免疫檢查點分子抑制著T細胞，不允許T細胞活性過強(過強會帶來自體免疫疾病)。
人們創造了一類新藥物來解除免疫剎車。該方法旨在解決逃逸期的免疫逃逸，并在臨床上顯示了出人意料的療效。
Q04.都有什么免疫檢查點
Answer
兩位教授的研究都是獨立進行的。
本庶佑教授的研究小組旨在解析由T細胞誘發的細胞程序性死亡(凋亡)。獲得性免疫的T細胞在完成清除異物的工作后，僅將抗原信息儲存在記憶性T細胞中，受到T細胞攻擊的癌細胞會自行凋亡。為了尋找這種凋亡的路徑，研究小組一直在研究與這種凋亡有關的基因。在1992年研究小組在活性T細胞上發現了PD-1(程序性凋亡蛋白1)蛋白。PD-1中的PD意思為“細胞程序性凋亡”。
同時，艾里森教授的小組深入研究了法國小組于1987年發現的CTLA-4(細胞殺傷性淋巴細胞抗原4)蛋白，該蛋白與激活識別癌細胞的DC(樹突狀細胞)及T細胞有關。1995年的研究發現，它具有阻止抗原信息傳導和阻止T細胞攻擊癌細胞的功能。當時猜測控制CTLA-4可以解除T細胞上的剎車，釋放T細胞的攻擊力。在1996年，研究人員對移植有癌細胞株的小鼠投放了CTLA-4抗體，證實了小鼠癌組織的退縮和消失。2011年美國FDA批準了世界上第一個免疫檢查點抑制劑(ICI)伊匹木單抗(商品名稱：Yervoy)。
本庶佑小組的研究明確了PD-1與癌細胞表面上被稱為PD-L1/2的刺激分子結合后，抑制了T細胞的功能，并且開始研究阻斷PD-1與PD-L1/2的方法，于2014年在日本首次批準了PD-1抗體藥物nivolumab(商品名稱：Opdivo)。后來，眾所周知的PD-1抗體、PD-L1抗體藥物陸續登場。
此外，日本德島縣的一個酵素研究所又發現了第3個免疫檢查點分子LAG-3。LAG-3已經被完全解析，它利用單分子可以多樣性地抑制T細胞活性，LAG-3的發現不僅有望用于治療癌癥，還有可能治療自體免疫疾病。目前科學研究剛剛起步，到制造出可以為患者治療的藥物還有相當長的路要走。
Q05.免疫檢查點分子PD-1和CTLA-4有何區別
Answer
PD-1和CTLA-4均充當著通過免疫檢查點分子抑制免疫活性的角色，他們抑制免疫清除癌細胞，但作用機制不同。
通過與T細胞膜上表達的PD-1結合而傳遞信號的分子PD-L1和PD-L2常在癌細胞表面表達。阻斷兩者的聯系(信號傳導)后，可以讓T細胞發揮抗癌作用。此外，樹突狀細胞上也有PD-L1和PD-L2表達，同樣阻斷信號，發揮DC的抗原呈遞能力，能進一步激活T細胞(圖3)。
圖3抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體藥物如何工作
TLA-4與PD-1不同，CTLA-4存在于效應性T細胞表面，CTLA-4通過與關聯細胞表面的B7結合來抑制效應性T細胞的活性，等于為T細胞踩了剎車。B7存在于抗原遞呈細胞APC上，如樹突狀細胞。此外，由于CTLA-4經常在具有免疫抑制功能的調節性T細胞上表達，因此癌細胞也可以利用調節性T細胞(Treg)來抑制T細胞的功能。
因此，通過阻止CTLA-4與B7(CD80 / CD86)結合，來釋放并激活T細胞的制動，可以達到攻擊癌細胞的目的(圖4)。
圖2抗CTLA-4抗體藥物如何工作
現在，已獲批的ICI包括抗PD-1抗體，抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體3類藥物，他們可以單獨使用、互相聯用，也可以和部分化療藥物及分子靶向藥物、免疫細胞療法聯合使用，在保證患者安全的情況下，力圖為癌癥患者找到更多的解決方案，期待更佳的療效。
世界各國已經批準的ICI適應癥：惡性黑色素瘤、肺麟癌、肺腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸部惡性腫瘤、胃癌、惡性胸膜間皮瘤、尿路上皮癌、默克爾細胞癌、結直腸癌、食道癌、膀胱癌(其他聯用)、胰腺癌(其他聯用)、三陰乳腺癌。
Q06.新免疫檢查點的研究如何
Answer
除上述之外，目前還有一些正在開發的，以解除免疫抑制為目的的抗體藥物。
例如，日本國立癌癥中心正在開發CCR4抗體用于治療實體腫瘤。CCR4是表達于免疫細胞上的受體，該抗體藥物有望消除抑制性T細胞。這種機制與PD1抗體藥物完全不同，癌細胞通過抑制性T細胞增殖，可通過減少抑制性細胞的做法增強攻擊性T細胞的能力以達到抗癌目的。
實際上，抗CCR4抗體莫加單抗(Mogamulizumab)是世界上第一個獲批的治療成人T細胞型白血病-淋巴瘤的抗體藥物。治療實體腫瘤的Ⅰ期臨床試驗已于2013年開始，這項研究旨在利用該藥物清除調節性T細胞，以解除免疫抑制作用。自2013年以來，已在日本的6家醫療機構進行了1期臨床試驗，評估已進展或復發的實體瘤的安全性和清除效果。
此外，德國正在開發的攜帶免疫因子TNF-β的PD-1抗體藥物，代號M7824，有人說它時二代PD1。理論上免疫環境中TNF-β的增加可以增強抗PD-1抗體的療效，我們拭目以待。
上文介紹過的LAG-3也是免疫剎車型免疫檢查點分子，不再累述。
Q07.免疫檢查點抑制劑有什么作用
Answer
ICI的作用和效果與傳統的細胞毒性化療藥物以及靶向藥物完全不同。這意味著對ICI有效的患者可以長期生存。
統計化療藥物的作用時，通常使用Kaplan-Meier曲線來分析患者的生存狀況。曲線顯示了隨時間變化，患者生存情況，細胞毒性抗癌藥物的生存虛線隨時間推移呈下降趨勢，有明確的終點。經ICI治療后曲線下降到中間位置后，呈水平直線延申而不再下降(圖5)。這種現象稱為“tail plateau”(長尾)，表明對ICI有反應的患者獲得了長期生存。
例如，在接受抗CTLA-4抗體的晚期惡性黑色素瘤患者中，有20%生存期超過10年。黑色素瘤已擴散到全身，僅使用伊匹木單抗即可生存超過10年，幾乎可以治愈，這與任何傳統療法的意義都不同。
ICI用藥次數少也是一個特點。伊匹木單抗的治療，按1kg用3mg藥物，每隔3周滴注一次，總共滴注4周即完成治療。晚期惡性黑色素瘤患者中的2成，僅憑4次滴注就可以獲得10年以上的生存。滴注的抗體激活了患者自體的免疫，免疫反應開始運行后治療效果可持續。
實際上，ICI起效后腫瘤退縮或消失，藥物還要用多久，并沒有統一的認識。要得出結論，還需要進一步的科學研究和探索。
圖5 ICI治療后的生存曲線
Q08.用免疫檢查點抑制劑需要注意什么
Answer
很遺憾，ICI并不是對所有的患者都有效，約對2成的癌癥患者有效。而且幾乎所有的癌種有效率都相似。也就是說單藥使用ICI，8成的患者無法獲益。
我們推測是原因可能出在癌癥患者的個體特異性上。例如，與PD-1結合分子有PD-L1和PD-L2，L1和L2作用不同。發揮主要免疫抑制作用的，有人PD-L1強，有人PD-L2強，或者有的人問題出在CTLA-4，以及Treg上。這些都需要精準化區別對待。
最近發現使用ICI的癌癥患者中約有1成不到的人，出現了腫瘤急速惡化(超進展)的現象，稱為HPD(Hyper Progressive Disease)。為什么會發生HPD，直到現在也不十分明確。需要格外小心超進展現象。HPD在所有癌種中都有發生，主要集中在使用抗PD-1抗體患者中，使用CTLA-4抗體的也有報道。
鑒于這些，在使用ICI治療前考慮每個患者的癌癥特征，并仔細分析哪種藥物策略最合適，非常重要。因此，我們迫切需要找到能夠預測治療反應的生物標志物，目前還在研究中。
Q09.免疫檢查點抑制劑的不良反應如何
Answer
ICI的不良反應事件比細胞毒性化療藥物的發生率小，即使發生不良反應，其多數反應的程度也比較輕微。藥物機制不同，不良反應的癥狀表現也不一樣，有必要特殊對待ICI的不良反應。
ICI的不良反應，因解除免疫抑制后發生免疫反應過度而出現。因此，多表現為自體免疫疾病的癥狀，他們稱為“免疫相關有害事件”(irAEs：immune‐relatedadverseevent)。
由ICI引起的與免疫相關有害事件，包括皮膚，消化系統，內分泌和神經系統等幾乎所有臟器的炎癥性免疫反應(圖6)。其中重大的有害事件包括：
· 間質性肺炎
· 結腸炎，胃腸道穿孔
· 心肌炎，心力衰竭
· 暴發性1型糖尿病
· 過敏性休克
· 重癥皮膚疾病
· 血小板減少癥
· 腦炎/腦病
· 格林巴利綜合征
· 急性繼發性衰竭
· 腎炎/急性腎衰竭
圖6.抗PD1抗體不良反應
常規的細胞毒性抗癌藥物發生不良反應的，通過停藥可以改善，但是ICI的不良反應即使停藥，免疫相關的有害事件卻常常持續。
為了防止重大的免疫相關不良反應，應盡早的發現端倪，盡早處理，以防治事態惡化。對于患者和家屬，有必要在開始使用ICI前對不良反應有所了解。
在免疫檢查點抑制劑的治療中，必要時與每種疾病的專家合作也是必不可少的。因此，醫院必須確?；颊咴陂_始免疫檢查點抑制劑治療之前接受必要的檢查，內分泌藥物治療等，同時與各個領域的專家合作以預防副作用，把重點放在多學科醫療團隊的建設上。從患者的角度來說，在選擇最佳治療方案之前，有必要考慮醫療團隊的服務能力。
處理免疫相關的不良反應，單憑腫瘤?？频尼t生是有限的，需要內分泌、代謝等多學科醫生組成團隊共同為患者提供幫助。
Q10.免疫檢查點抑制劑特有的治療過程
Answer
使用ICI后，有時遇到一過性的腫瘤惡化后卻發生縮小的逆轉過程，這也是是免疫療法的特征之一。
這種情況稱為“假性進展”。當免疫細胞攻擊癌細胞時，腫瘤會長大，看似腫瘤正在進展。這其實是發生免疫反應的證據，經過這個過程后腫瘤會持續縮小。那么，有超進展，也有假進展，需要臨床醫生仔細、耐心的觀察與判斷。
Q11.其他療法是否與免疫檢查點抑制劑聯合使用
Answer
為了使患者更大受益，全世界有很多研究正在嘗試ICI與與其他藥物聯合治療。
例如，PD-1和CTLA-4的抗體藥物具有明顯不同的作用機制。通過臨床試驗能夠證實聯合使用療效更佳的，會被政府的衛生部門批準聯合使用。在海外，nivolumab(抗PD-1抗體)和ipilimumab(抗CTLA-4抗體)聯合療法于2018年5月用于黑色素瘤，同年8月用于腎細胞癌，2019年12月用于非小細胞肺癌，2020年初PD-L1抗體+CTLA-4抗體的聯合方案又獲批治療肝癌。針對頭頸部癌，胃癌，惡性胸膜間皮瘤，食道癌和尿路上皮癌的臨床研究也正在進行中。
還有一些臨床試驗正在驗證ICI與細胞毒性抗癌藥物、分子靶向藥物聯合的療效與安全性。
已經有報道顯示白蛋白紫杉醇+抗PD-1抗體聯用可改善臨床療效。白蛋白紫杉醇也對免疫發揮作用，與ICI聯用可以增強免疫。
ICI與某些分子靶向藥物聯用也有積極作用。例如，靶向藥物伊馬替尼(商品名：格列衛)可以發揮免疫調節作用，含有增強免疫的有效成分。
Q12.免疫檢查點抑制劑的基本用法是什么
Answer
聯合使用ICI時有些要點需要考慮。有20%的患者單藥治療效果已經很好。過去的數據告訴我們，化療藥物多劑聯合的療效大于單劑，可以延長生存期。但是，這個理論不適用于對ICI有反應的患者。給ICI單藥存活可以超過10年的20%患者，再加上化療藥物以期待更好的療效，屬于畫蛇添足。聯合用藥需要有臨床證據佐證，把握基本的原則(圖7)。以ICI為代表的免疫療法，基本原則是“在需要時以需要的量使用需要的藥物”。
圖7 ICI何時需要聯用
Q13.免疫檢查點抑制劑的將來會怎樣發展
Answer
展望ICI的未來，首先要明確預測ICI有效的標志物，和預測副反應的標志物。
同時，ICI的特性已經超出了化療時代的“常識”，我們需要更深入了解免疫療法的特性，改變陳舊觀念，重新修正癌癥治療的策略。
例如，過去像大腸癌，肺癌，胃癌和乳腺癌等以器官為標的進行研究和治療，而免疫療法卻不盡于此。按器官分別治療癌癥本身就是人類的主觀決定。而在生物學意義上，識別癌細胞的性質更加重要。過去認為，治療癌癥的最佳方法是外科切除，所以聚焦于癌生在哪個部位。但是免疫療法是不用切除也可以治療的方法，我們必須理解，最重要的是把握癌細胞的的生物學特征。
現在，分子靶向藥物領域已經開始突破按部位畫區隔的枷鎖，如ALK，EGFR和HER2的基因突變，在多癌種上體現，治療需要超越癌種。就像曲妥珠單抗(產品名稱：赫賽汀)可以用于HER2陽性的乳腺癌，也可用于HER2陽性胃癌治療。
在癌癥免疫療法中，最早出現的跨癌種藥物是派姆單抗(商品名：Keytruda)，獲準治療局部晚期或轉移性高頻微衛星不穩定性高(MSI-High)癌癥。
MSI-High是受損基因修復機制異常的生物標記物。我們機體中的基因由于各種內因外因而受損，目前認為基因受損的累積是發生癌癥的原因，而基因受損后常被自體修復，因此我們很少發生癌癥。但是，MSI-High的人們基因修復機制變得異常，導致基因進入受損累積而不能被修復的狀態。
MSI-High測試結果呈陽性在多種癌癥類型中存在，以胃癌、腸癌等消化道癌癥為代表，修復機制異常是跨癌種的。派姆單抗和其他ICI對MSI-H的多種癌癥有效。美國已于2017年5月批準其為世界上第一種交叉癌癥治療ICI。
PD-L1是一個預測PD-1抗體藥物是否有效的標志物。PD-L1常發現于癌細胞及部分正常細胞表面，相對于T細胞的PD-1受體，PD-L1是與其對應的配體。
以肺癌為例，當50%以上的癌細胞上發現PD-L1時，表示強陽性;1%~49%為陽性;不足1%的判斷為陰性。肺癌治療中(不考慮個別情況)，當發現PD-L1≥50%，且EGFR、ALK、ROS1、BRAF這4個驅動基因為陰性時，應該首選PD-1抗體單藥治療;當EGFR、ALK、ROS1、BRAF這4個驅動基因為陰性，癌細胞PD-L1表達在1~49%區間時，PD-1抗體藥物或PD-L1抗體藥物作為二線治療使用;PD-L1小于1%的ICI預期療效不大，ICI作為末線使用。
Q14.什么是免疫細胞療法
Answer
基于免疫監視理論，從干擾素、白介素，到TILs、DC疫苗、CAR-T療法、到目前最受關注的強免疫原性抗原Neoantigen(新生抗原)等，免疫細胞療法是眾多細胞、細胞疫苗類療法的總稱，基本方法是增強免疫識別，增強免疫細胞抗腫瘤活性。
免疫細胞療法經歷了約30年歷程，雖然新的細胞方法更安全，也逐漸提高了療效。但還有待進一步研究，目前只能將免疫細胞療法作為輔助治療方法，與手術、放療、藥物治療以及ICI聯合，以期待患者獲益最大化。
Q15.免疫細胞療法適合什么樣的患者
Answer
免疫療法與藥物治療的機制完全不同，化療藥物是細胞毒性合成劑，分子靶向藥物以阻止增殖信號傳導達到抗癌目的，而免疫療法的機制均為激活自體免疫功能，利用自體免疫軍隊與敵軍戰斗。免疫細胞療法是提高免疫監視，增加免疫軍隊的治療方法，當腫瘤負荷重，敵軍強大時，我軍就會出現逃兵，甚至全軍繳械(免疫抑制)，免疫抗癌失效，ICI目的就是減少逃兵。單單增加免疫軍隊的細胞療法抵抗癌癥軍隊，雖然必要，但是有限。
細胞療法與標準療法并不沖突，標準療法是經過多數驗證的有效方法，細胞療法是標準療法的補充和輔助。就目前人類的科技水平，單憑一種治療方法想解決癌癥是不明智的。
根據目的不同，細胞療法更適合以下幾類癌癥患者。
●初次手術、化療后，放療后的患者，目的是改善治療副作用對機體免疫功能的消耗，盡早恢復正常免疫狀態，對復發轉移起預防作用。
●經多次治療，目前處于穩定狀態。如主要治療使用相應有效的靶向藥物，把細胞治療作為輔助，能進一步增強療效，走向治愈。
●腫瘤負荷相對可控，長期化療，用細胞療法維持免疫功能，期待免疫趨于平衡，達到更長期高質量生存的目的。
●免疫療法的治療費用都比較昂貴，需要有經濟能力。
Q16.免疫細胞療法有什么副作用
Answer
經基因編輯的免疫細胞療法，可能出現強烈的副反應;通常的免疫細胞療法，NK、αβT細胞療法，以及DC疫苗等不會出現較強的副作用。少數患者在接收治療后會發生一過性低燒、皮疹等輕微癥狀。
合并有間質性肺炎的患者，以及T細胞型淋巴瘤、HIV(艾滋病毒)攜帶者不能接收免疫細胞治療。
Q17.免疫細胞療法是否可以與免疫檢查點抑制劑聯合使用
Answer
免疫細胞療法提高免疫監視能力，免疫檢查點抑制劑解除免疫逃逸，是癌癥治療的大方向。目前科學發現，DC疫苗能夠擴展免疫監視路徑，T細胞自身需要一定的數量和活性才有可能攻擊癌細胞，Treg細胞、PD-1通路和CTLA-4通路抑制了T細胞的活性，同時CTLA-4還增強Treg，并抑制DC的抗原遞呈。
理論上免疫細胞療法與ICI聯合使用，可期待更大的治療效果。但是高劑量的ICI與細胞療法聯合，可能出現更多、更嚴重的副反應，目前研究機構正在進行臨床試驗，以掌握安全劑量，并評估療效。