前列腺癌治療新方向: 三藥組合
到目前為止，轉移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)的主要治療方法是雄激素剝奪療法(ADT)，而去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)則是在ADT上疊加使用多西他賽或ARAT(新型雄激素受體軸靶向藥物 )藥物。近年來，ADT+多西他賽+ARAT三藥聯合治療的療效陸續被報道，前列腺癌的治療正在進入一個新的階段。
日本橫濱市立大學市民綜合醫療中心泌尿外科和腎移植科主任上村博司教授在第 61 屆日本癌癥治療學會(10月19-21日)上就 mCSPC 三藥聯合治療對前列腺的影響發表了演講。
國際指南的標準治療：雙藥或三藥聯合治療
針對mCSPC，ADT + 多西紫杉醇或 ARAT藥物(阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺)雙藥聯合治療的療效已在國際隨機對照試驗(CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、TITAN)中得到證實。
三藥聯合療法的療效在PEACE-1(ADT+多西他賽+阿比特龍)和ARASENS試驗(ADT+多西他賽+達羅他胺)試驗中得到了證實。今年(2023年)2月，達羅他胺已被獲批用于mCSPC。
單用ADT、兩藥聯合治療、三藥聯合治療對mCSPC總生存期(OS)結果：
@單用ADT(CHAARTED試驗)：30~35個月
@雙藥聯合(PEACE-1試驗：ADT+多西他賽)：42個月
@三藥聯合(PEACE-1試驗：ADT+多西他賽+阿比特龍)：61 個月，并且仍在延長。
基于這些研究結果，美國泌尿外科協會(AUA)/美國放射腫瘤學會(ASTRO)/美國泌尿腫瘤學會(SUO)2020指南對mCSPC的治療進行了等級推薦，將ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺/多西他賽的雙藥聯合治療推薦為A類證據。美國國家癌癥網絡(NCCN)2023指南則推薦ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺兩藥聯合療法和ADT+多西他賽+阿比特龍/達羅魯胺三藥聯合療法為1類證據。
三藥聯合治療顯著延長高危組的OS
由于三藥聯合治療的隨機對照試驗有限，國內外指南尚未提及適應癥?；贏RASENS試驗(ADT+多西他賽中添加達羅他胺對mCSPC的療效)中腫瘤負荷和風險亞組的分析結果，高腫瘤負荷被定義為：內臟轉移和/或4處以上骨轉移(椎體或骨盆1處以上)。高風險被定義為①Gleason評分>8，②3處以上骨病變，③內臟轉移中符合其中任意2條。
研究結果顯示，與安慰劑組(ADT + 多西他賽)相比，添加達羅他胺組的高腫瘤負荷患者的 OS 顯著延長 [HR：0.69，95% CI ：0.57~0.82]。而在腫瘤負荷低的病例中，兩組之間沒有明顯差異[HR：0.68、95% CI ：0.41~1.13)。無論是在高風險還是低風險患者中，達羅他胺添加組的 OS 均顯著延長(分別為 0.71、0.58-0.86 和 0.62、0.42-0.90;圖 1 )。
圖1. 高危和低危病例的OS
(J Clin Oncol 2023; 41: 3595-3607)
臟器轉移、高齡(65-74 歲)和種族(亞洲)被證實并不影響高腫瘤負荷患者的 OS ，不良事件兩組相似(J Clin Oncol 2023;41：3595-3607)。
三藥聯合治療的療效證明前列腺癌的腫瘤內異質性
前列腺癌由具有不同特性的癌細胞組成，這種腫瘤內異質性被認為與 ADT 治療后向CRPC進展有關。“三聯療法是針對在早期階段對每種藥物都敏感的細胞的方法，臨床試驗已經證明 mCSPC 存在腫瘤內異質性。”
在此基礎上，上村教授討論了mCSPC的治療策略：根據以往的研究成果，進展為CRPC的時間越短，OS就越短(圖2 )，并且CRPC進展后的OS與CRPC持續的時間無關。因此得出結論：想要延長 OS，重點是要延長進展為 CRPC 前的時間。
圖 2. CRPC 進展之前各時期的 OS
(Anticancer Res 2019; 39: 1391)
mCRPC的一線治療選擇范圍變小
mCSPC的三藥聯合治療可能影響一線治療選擇。日本泌尿外科協會的《2023 年前列腺癌治療指南》建議低?；颊卟捎?ADT + 阿帕魯胺/恩雜魯胺/達羅他胺 + 多西他賽作為 mCSPC 的前期治療，而高?；颊邉t可選擇在這些治療上添加阿比特龍。而對于已經接受前期治療的 mCRPC，未使用的 ARAT藥物或多西他賽被列為一線治療，這表明藥物選擇可能變少。
另一方面，由于缺乏證據，ADT+多西他賽+達羅他胺三聯療法后 mCRPC 的治療方案尚未確立。為此，上村博士解釋道，“前期治療藥物不同，治療后的腫瘤生物學特征也有所不同，因此mCRPC的一線治療應根據治療史來選擇。”
三藥聯合治療的適用性仍存在分歧
在去年的晚期前列腺癌國際共識會議(APCCC 2022)上，對于需要化療的mCSPC，55%的受訪者僅對高腫瘤負荷病例推薦ADT+多西他賽+阿比特龍三聯療法，4%的受訪者推薦三聯療法而無關腫瘤負荷，41%的受訪者未投票(未達成共識)。
對于高腫瘤負荷 mCSPC，49% 的人推薦 ADT + ARAT，11% 的人推薦 ADT + 多西他賽，40% 的人推薦 ADT + 多西他賽 + ARAT(未達成共識;沒有對單獨使用 ADT 進行投票。Eur Urol 2023; 83: 267-293)。
基于上述情況，上村博士表示：“在mCSPC的治療中引入三藥聯合治療后延長了OS，但符合三藥聯合治療的條件仍然存在爭議。而且三藥聯合治療可能會縮小mCRPC的治療選擇范圍，未來有必要制定個體化治療。”